La storia di Dead Rising 2 inizia esattamente il 25 settembre 2010 (si svolge in tre giorni all'interno della città di Fortune City), ovvero quattro anni dopo il primo capitolo di Dead Rising e, in parte, narrerà il seguito degli eventi del primo episodio. Infatti il personaggio del precedente capitolo, Frank West non è riuscito a fermare il virus nella città di Willamette che quindi si è dilagato nella città di Fortune City, cittadina palesemente ispirata a Las Vegas. Il protagonista non sarà più Frank West, ma un nuovo personaggio, Chuck Greene, di mestiere stuntman e motociclista. Il suo mestiere è dovuto al bisogno di soldi per comprare una medicina (chiamata ZOMBREX) per sua figlia, infettata dal virus. Lo ZOMBREX, tuttavia, dura soltanto 24 ore dal momento dell'iniezione, dunque bisogna somministrarlo alla bambina più volte nel corso del gioco per fermare la sua metamorfosi in non-morta. Poco dopo aver vinto il reality show Terror is Reality, nel quale vince chi uccide più zombi, Chuck si dirige a riscuotere il premio (una cospicua somma di denaro) quando all'improvviso un'esplosione distrugge le gabbie di contenimento degli zombi, consentendone l'uscita. Da qui avrà inizio una vera e propria invasione di non-morti, che contribuirà significativamente al dilagare di una devastante epidemia. Un piccolo gruppo di sopravvissuti, fra cui Chuck e sua figlia, quindi, riesce a mettersi in salvo in un rifugio sotterraneo ben protetto, e dovrà cercare di resistere per tre giorni, ovvero fino all'arrivo dei soccorsi. Chuck verrà poi incastrato e accusato di aver causato lo scoppio di tale epidemia. Lo scopo del gioco, perciò, sarà quello di sopravvivere con tua figlia, aiutando e portando al rifugio sotterraneo i sopravvissuti che si incontrano man mano per la città, mentre nel frattempo si cerca di provare la propria innocenza indagando su chi c'è dietro l'invasione degli zombi e sul perché Chuck è stato ingiustamente accusato.
